W naszych genomach toczy się ciągła walka o kontrolę nad ruchomymi
elementami genetycznymi. Jak pokazało najnowsze badanie, jest ona
siłą napędową zróżnicowania życia. Naukowcy z
Santa Cruz University analizując sekwencje naczelnych pokazali, jak
ta rywalizacja prowadzi do powstania nowych mechanizmów regulujących
nasze geny.
.
Ruchome elementy genetyczne i wyścig zbrojeń w genomie: mechanizm działania
Wspomniany wyścig zbrojeń toczy się pomiędzy ruchomymi elementami
genetycznymi i genami, które ewoluowały do ich kontroli. Zespół z
Santa Cruz University jako pierwszy zidentyfikował u ludzi geny
odpowiedzialne za produkcję białek represorowych, które wyciszają
określone ruchome elementy genetyczne. Wyniki opublikowano w
Nature.
Udało się także odtworzyć historię ewolucji tych genów w gałęzi
naczelnych. W jej trakcie doszło do mutacji, które pozawalały na
ponowną aktywację ruchomych elementów genetycznych, co z kolei
prowadziło do zmian w genach je wyłączających. Wykazano
jednocześnie, że część z genów wyciszających ruchome elementy
genetyczne z czasem zaczęło przejawiać dodatkowe funkcje
regulatorowe w genomie.
naczelnych. W jej trakcie doszło do mutacji, które pozawalały na
ponowną aktywację ruchomych elementów genetycznych, co z kolei
prowadziło do zmian w genach je wyłączających. Wykazano
jednocześnie, że część z genów wyciszających ruchome elementy
genetyczne z czasem zaczęło przejawiać dodatkowe funkcje
regulatorowe w genomie.
Retrotranspozony jako ruchome elementy genetyczne i wyścig zbrojeń w genomie
Retrotranspozony (ruchome elementy genetyczne) to w większości pozostałości
materiału genetycznego wirusów, które w przeszłości włączyły
się do genomu zwierząt i są przekazywane przez miliony lat kolejnym
gatunkom. Część z nich z dawnych umiejętności zachowała
sekwencje maszynerii enzymatycznej, dzięki której mogą replikować
się i wklejać w inne miejsca genomu.
się do genomu zwierząt i są przekazywane przez miliony lat kolejnym
gatunkom. Część z nich z dawnych umiejętności zachowała
sekwencje maszynerii enzymatycznej, dzięki której mogą replikować
się i wklejać w inne miejsca genomu.
Uproszczony schemat retrotranspozycji ruchomego elementu genetycznego typu LTR (Havecker, 2004)
Miejsce wklejenia retrotranspozonu jest stosunkowo losowe, choć istnieją
mechanizmy ich kierunkowania czy chronienia pewnych szczególnie
cennych sekwencji genomu. Jeżeli ruchomy element wklei się w
funkcjonujący gen lub sekwencje go regulujące, może powodować
choroby, w tym przyczyniać się do rozwoju nowotworów.
Najczęściej jednak ich wpływ jest neutralny, powiększają jedynie
objętość genomu. U człowieka różne powtarzalne elementy
genetyczne stanowią ok. 50% całego genomu, większość z nich to
retrotranspozony.
mechanizmy ich kierunkowania czy chronienia pewnych szczególnie
cennych sekwencji genomu. Jeżeli ruchomy element wklei się w
funkcjonujący gen lub sekwencje go regulujące, może powodować
choroby, w tym przyczyniać się do rozwoju nowotworów.
Najczęściej jednak ich wpływ jest neutralny, powiększają jedynie
objętość genomu. U człowieka różne powtarzalne elementy
genetyczne stanowią ok. 50% całego genomu, większość z nich to
retrotranspozony.
Ruchome elementy genetyczne i wyścig zbrojeń w genomie naczelnych
Dlaczego więc mechanizmy ewolucyjne nie wyeliminowały ruchomych elementów
genetycznych całkowicie, mimo istnienia skutecznych mechanizmów je
wyciszających? Mimo potencjalnie niekorzystnego działania retrotranspozony są
jednym ze źródeł zmienności genetycznej. Zmiany przez nie
powodowane mogą prowadzić do pozytywnych ewolucyjnie zmian w
sekwencji genów i elementów regulujących ekspresję.
wyciszających? Mimo potencjalnie niekorzystnego działania retrotranspozony są
jednym ze źródeł zmienności genetycznej. Zmiany przez nie
powodowane mogą prowadzić do pozytywnych ewolucyjnie zmian w
sekwencji genów i elementów regulujących ekspresję.
W historii ewolucji naczelnych można znaleźć ślady fal aktywności
retrotraspozonów, w czasie których ruchome elementy genetyczne
stawały się z powrotem aktywne i replikowały się, do momentu ich
kolejnego wyłączenia.
retrotraspozonów, w czasie których ruchome elementy genetyczne
stawały się z powrotem aktywne i replikowały się, do momentu ich
kolejnego wyłączenia.
Mechanizm wyciszania i regulacji ruchomych elementów genetycznych w genomie
Zespół z Santa Cruz University opisał główny mechanizm wyciszania i
regulacji tych retrotranspozonów. Opisane represory należą do
dużej rodziny białek określanych jako palce cynkowe KRAB. Są to
wiążące sie z DNA proteiny zdolne do wyciszania aktywności genów. Tworzą one największą rodzinę białek regulatorowych u
ssaków. W genomie człowieka można znaleźć ponad 400 genów
białek palców cynkowych KRAB, z czego 170 pojawiło się po
oddzieleniu ewolucyjnej linii naczelnych od innych ssaków.
dużej rodziny białek określanych jako palce cynkowe KRAB. Są to
wiążące sie z DNA proteiny zdolne do wyciszania aktywności genów. Tworzą one największą rodzinę białek regulatorowych u
ssaków. W genomie człowieka można znaleźć ponad 400 genów
białek palców cynkowych KRAB, z czego 170 pojawiło się po
oddzieleniu ewolucyjnej linii naczelnych od innych ssaków.
Ruchome elementy genetyczne i wyścig zbrojeń w genomie: badania nad KRAB ZNF
Odkrycie wspiera hipotezę, że pojawienie się nowych białek represorowych
było odpowiedzią na fale aktywności retrotranspozonów.
Jednocześnie represja ruchomego elementu genetycznego wpływa też
na geny położone w jego pobliżu. Dlatego podejrzewano, że palce
cynkowe KRAB zaczęły z czasem pełnić inne funkcje regulatorowe,
mimo że wyciszane przez nie retrotranspozony już dawno
zostały zdegradowane na skutek nagromadzenia się mutacji.
Jednocześnie represja ruchomego elementu genetycznego wpływa też
na geny położone w jego pobliżu. Dlatego podejrzewano, że palce
cynkowe KRAB zaczęły z czasem pełnić inne funkcje regulatorowe,
mimo że wyciszane przez nie retrotranspozony już dawno
zostały zdegradowane na skutek nagromadzenia się mutacji.
Funkcja białek palca cynkowego KRAB (Krüppel-associated box) w wyciszaniu i
regulacji genów jest od dawna znana. Tak samo jak ich rola w
wyciszaniu retrotranspozonów, co pokazały badania na komórkach
macierzystych embrionów myszy. Zadania udowodnienia funkcji tego
regulatora u ludzi podjął się właśnie zespół Santa Cruz
University. Podejście zakładało testowanie retrotranspozonów
naczelnych w mysich komórkach zawierających jeden ludzki chromosom.
W środowisku mysiej komórki ruchome elementy powtarzalne naczelnych
stały się na powrót aktywne. W takiej sytuacji można było
dowolnie testować określone motywy palca cynkowego i badać jego
wpływ na ruchome elementy genetyczne.
regulacji genów jest od dawna znana. Tak samo jak ich rola w
wyciszaniu retrotranspozonów, co pokazały badania na komórkach
macierzystych embrionów myszy. Zadania udowodnienia funkcji tego
regulatora u ludzi podjął się właśnie zespół Santa Cruz
University. Podejście zakładało testowanie retrotranspozonów
naczelnych w mysich komórkach zawierających jeden ludzki chromosom.
W środowisku mysiej komórki ruchome elementy powtarzalne naczelnych
stały się na powrót aktywne. W takiej sytuacji można było
dowolnie testować określone motywy palca cynkowego i badać jego
wpływ na ruchome elementy genetyczne.
Wyniki pokazały, że ludzkie białka represorowe ZNF91 i ZNF93 dołączają
się i unieczynniają dwie główne klasy rerotranspozonów obecnych
u naczelnych (SVA i L1PA). Na podstawie rekonstrukcji genomów
dawnych gatunków udało się ustalić, że 8-12 milionów lat temu w
strukturze ZNF91 zaszły zmiany, dzięki którym zyskał zdolność
wyciszania elementów typu SVA, które dostały się do genomu 18-25 naczelnych milionów lat temu.
się i unieczynniają dwie główne klasy rerotranspozonów obecnych
u naczelnych (SVA i L1PA). Na podstawie rekonstrukcji genomów
dawnych gatunków udało się ustalić, że 8-12 milionów lat temu w
strukturze ZNF91 zaszły zmiany, dzięki którym zyskał zdolność
wyciszania elementów typu SVA, które dostały się do genomu 18-25 naczelnych milionów lat temu.
Natomiast zależności pomiędzy ZNF93 wyciszającym retrotranspozony typu L1PA
są doskonałą ilustracją na genetyczny wyścig zbrojeń pomiędzy
sekwencjami wyciszanymi i wyciszającymi. O ile ZNF93 jest bardzo
skuteczny w represji większości elementów L1PA, tak jedna linia
tej rodziny retrotranspozonów (L1PA3) utraciła krótki fragment sekwencji
DNA w której znajdowało się miejsce wiązania ZNF93. Dzięki temu
zmutowane retrotranspozony ominęły blokadę, na powrót stały się
aktywne i jako trzon nowej fali transpozycji zaczęły kształtować obecny obraz genomu ludzi i szympansów.
są doskonałą ilustracją na genetyczny wyścig zbrojeń pomiędzy
sekwencjami wyciszanymi i wyciszającymi. O ile ZNF93 jest bardzo
skuteczny w represji większości elementów L1PA, tak jedna linia
tej rodziny retrotranspozonów (L1PA3) utraciła krótki fragment sekwencji
DNA w której znajdowało się miejsce wiązania ZNF93. Dzięki temu
zmutowane retrotranspozony ominęły blokadę, na powrót stały się
aktywne i jako trzon nowej fali transpozycji zaczęły kształtować obecny obraz genomu ludzi i szympansów.
Badacze na powrót wstawili utraconą sekwencję do omijającego blokadę retrotranspozonu i umieścili go
w komórkach myszy, które nie mają ZNF93. Tak naprawiony element
przejawiał większą aktywność transpozycyjną (tj. „przyklejaniu
się” w inne miejsca genomu) niż zmutowana wersja z mutacją
omijającą blokadę. Nawet jeśli utracona sekwencja wspomagała
transpozycję, tak jej utrata daje większą przewagę ewolucyjną w
ucieczce przed wyciszeniem.
w komórkach myszy, które nie mają ZNF93. Tak naprawiony element
przejawiał większą aktywność transpozycyjną (tj. „przyklejaniu
się” w inne miejsca genomu) niż zmutowana wersja z mutacją
omijającą blokadę. Nawet jeśli utracona sekwencja wspomagała
transpozycję, tak jej utrata daje większą przewagę ewolucyjną w
ucieczce przed wyciszeniem.
Opracowanie: Seweryn Frasiński
źródła:
An evolutionary arms race between KRAB
zinc-finger genes ZNF91/93 and SVA/L1 retrotransposons;
doi:10.1038/nature13760 (letter, open acces)
zinc-finger genes ZNF91/93 and SVA/L1 retrotransposons;
doi:10.1038/nature13760 (letter, open acces)