Polimerazy a uszkodzenia DNA – wyzwanie dla organizmów żywych
Świat ożywiony przez cały czas znajduje się pod presją czynników uszkadzających DNA. Mogą one pochodzić ze środowiska nieożywionego (promieniowanie UV i jonizujące, genotoksyczne związki chemiczne), jak również mogą generować je same organizmy (reaktywne formy tlenu, podatność zasad azotowych na deaminację, depurynacja i depirymidynacja DNA). W konsekwencji liczba powstających uszkodzeń DNA jest ogromna. W przypadku ssaków jest to średnio 30 000 uszkodzeń na komórkę (!). Tak zaburzony DNA jest ogromnym problemem, zwłaszcza w obliczu replikacji. Klasyczne polimerazy nie mogą kopiować uszkodzonej matrycy DNA, ponieważ ich miejsca aktywne są zbyt małe, by mogły zmieścić jakkolwiek zmodyfikowany DNA. Co oczywiście, z drugiej strony wpływa na ich wysoką wierność kopiowania. Jeśli zniszczenie DNA nie zostanie naprawione przed replikacją, może dojść do tzw. bloku replikacyjnego, a w konsekwencji nawet śmierci komórki. Ratunkiem w takiej sytuacji są polimerazy procesu TLS (trans-lesion synthesis; synteza pomimo uszkodzenia) pozwalające na replikację uszkodzonego DNA.
Rodziny polimeraz TLS – klucz do adaptacji
Proces TLS mogą przeprowadzać białka należące do kilku rodzin polimeraz DNA. Najlepiej poznanymi polimerazami TLS są polimerazy należące do rodziny Y (Rev1, η, ι, κ) oraz polimeraza ζ, zaliczana do rodziny B. Nalezy podkreslić, że polimerazy TLS występują we wszystkich grupach organizmów, od bakterii po człowieka, co wskazuje na konieczność ich obecności w maszynerii molekularnej. Natomiast wyjątkowe zdolności polimeraz TLS wynikają z możliwości ignorowania uszkodzeń, przez wbudowywanie nukleotydów naprzeciwko uszkodzenia. Uszkodzenie pozostaje więc cały czas obecne w DNA. Z kolei poprzez aktywność polimeraz TLS zwiększa się częstotliwość mutacji. Jest to cena, jaką organizmy płacą zatem za przeżycie pod stałą presją czynników uszkadzających DNA. Należy jednak zwrócić uwagę, że DNA zreplikowany przez polimerazy TLS może być substratem podczas mechanizmów naprawy DNA. Dzięki temu tempo mutacji organizmów żywych jest znacznie niższe niż można by oczekiwać.
Opracowanie: Przemysław Tomczyk
Źródła:
Tomczyk P.P., Synowiec E., Wysokiński D., Woźniak K., 2016. Eukariotyczne polimerazy TLS. Postepy Hig Med Dosw 70: 522-533.
Waters L.S., Minesinger B.K., Wiltrout M.E., D’Souza S., Woodruff R.V., Walker G.C.: Eukaryotic translesion polymerases and their roles and regulation in DNA damage tolerance. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2009; 73: 134-154
Grafiki z freepika